【摘要】靜脈輸液中不溶性微粒會(huì)對(duì)人體造成血管栓塞、靜脈炎、肉芽腫、肺動(dòng)脈高壓、輸液反應(yīng)等不同程度的危害。但是，如果能從藥液生產(chǎn)，藥液的配置，藥液的輸入三個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格的防范，就能降低微粒所造成的危害, 保障患者的安全。本文重點(diǎn)綜述了靜脈用藥中不溶性微粒的來源及危害，分析了減少靜脈用藥中不溶性微粒的措施。

《中國(guó)藥典》2020版0903不溶性微粒檢查法

本法系用以檢查靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量。

本法包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。當(dāng)光阻法測(cè)定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適于用光阻法測(cè)定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測(cè)定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測(cè)定結(jié)果作為判定依據(jù)。

光阻法不適用于黏度過高和易析出結(jié)晶的制劑，也不適用于進(jìn)人傳感器時(shí)容易產(chǎn)生氣泡的注射劑。對(duì)于黏度過高，采用兩種方法都無法直接測(cè)定的注射液，可用適宜的溶劑稀釋后測(cè)定。試驗(yàn)環(huán)境及檢測(cè)試驗(yàn)操作環(huán)境應(yīng)不得引人外來微粒，測(cè)定前的操作應(yīng)在潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。玻璃儀器和其他所需的用品均應(yīng)潔凈、無微粒。本法所用微粒檢查用水（或其他 適 宜 溶 劑 ），使用前須經(jīng)不大于 1.0?的微孔濾膜濾過。

取微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）符合下列要求：光阻法 取 50m l測(cè)定，要求每10m l含10?及 10?以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在1 0粒以下，含 25?及 25?以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 2 粒以下。顯微計(jì)數(shù)法取50m l測(cè)定，要求含10?及 10?以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 2 0粒以下，含 25?及25?以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在5 粒以下。

1 靜脈輸液中不溶性微粒的概述及危害

輸液中的不溶性微粒是指在輸液過程中，將輸液微粒(非代謝性顆粒雜質(zhì)、不溶性，其直徑一般1～15μm，少數(shù)可達(dá)50～300μm)帶入人體，對(duì)人體造成嚴(yán)重危害的過程。過去醫(yī)學(xué)界對(duì)輸液微粒可能引起的危害很少考慮，近30年來，對(duì)微粒進(jìn)行了廣泛研究后認(rèn)為輸液微粒造成的危害是潛在的、長(zhǎng)期的，應(yīng)引起普遍關(guān)注。

近年來，國(guó)內(nèi)外研究人員經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，藥液中存在的不溶性微粒通過靜脈輸液或靜脈注射，會(huì)不可避免地進(jìn)入人體，從而可能導(dǎo)致急性反應(yīng)或潛在危險(xiǎn)，其危害是嚴(yán)重而持久的。輸液微粒可能引起的危害有:①引發(fā)輸液反應(yīng)。大量不溶性微粒進(jìn)入人體后，有些異物可引起抗原作用，誘發(fā)炎癥反應(yīng)?；颊邥?huì)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等輸液反應(yīng)，稱之為熱原樣反應(yīng)。②造成血管阻塞。較大的微粒可直堵塞血管，引起局部供血障礙。③肉芽腫的形成。研究表明，當(dāng)微粒侵入肺、腦、腎等到組織內(nèi)時(shí)，在吞噬細(xì)胞等炎性反應(yīng)細(xì)胞作用下，造成肉芽腫，從而引起不同部位不同程度的供血不足，甚至壞死。④肺動(dòng)脈高壓的形成。趙翔將3組經(jīng)不同孔徑濾器過濾的溶液，注入隨機(jī)分組的家兔體內(nèi)，在推注 2、10、30和60min 時(shí)分別測(cè)量肺動(dòng)脈壓，發(fā)現(xiàn)不同粒徑的輸液微粒都可引起急性肺動(dòng)脈壓升高，持續(xù)數(shù)分鐘后恢復(fù)，其升高程度、持續(xù)時(shí)間與微粒數(shù)有一定關(guān)系。此外，不溶微粒還能誘發(fā)靜脈炎、過敏反應(yīng)、癌反應(yīng)、血管閉塞、肺動(dòng)脈高壓等。

2 靜脈輸液中不溶性微粒的來源

2.1 注射液生產(chǎn)過程　

藥液在生產(chǎn)過程中及出廠前未經(jīng)嚴(yán)格把關(guān), 達(dá)不到藥典規(guī)定, 就可能造成微粒污染。在液體制造過程中混入異物主要包括:存在于溶液中, 在終端過濾時(shí)未能除去的異物；在灌裝操作時(shí)從周圍空氣中落入的異物；原料中存留的異物以及過濾材料脫落物。

2.2 輸液器具生產(chǎn)過程　

輸液器生產(chǎn)的每一個(gè)環(huán)節(jié)都可產(chǎn)生微粒污染, 如:車間空氣潔凈度過低。 空氣過濾裝置質(zhì)量低, 空氣污染是造成輸液過程中微粒污染的重要原因之一。 一次性輸液器、注射器也帶有未塑化的離分子微粒異物, 或因生產(chǎn)環(huán)境, 組裝過程中帶入微粒。

2.3 添加藥物過程　

在臨床靜脈輸液時(shí) , 液體中常需要加入多種藥物, 由于反復(fù)穿刺瓶塞, 就會(huì)導(dǎo)致大量的微?；烊胍后w中, 甚至有肉眼可見的橡皮塞。微粒對(duì)人體存在潛在而持久的危害性。郭芯岐等對(duì)不同針頭配藥對(duì)不溶性微粒污染的影響進(jìn)行了研究, 結(jié)果顯示, 普通斜面針頭形成微粒的數(shù)量明顯多于圓錐形針頭, 認(rèn)為斜面針頭的針孔在針尖部, 與瓶塞的摩擦力和接觸面積較大, 故造成微粒污染的幾率也大。

2.4 多種藥物的配伍　

臨床上常常將一種或多種小針劑加入輸液中, 進(jìn)行混合輸液, 小針劑中所含有的微粒會(huì)被帶入輸液內(nèi), 有些小針劑會(huì)因?yàn)榕湮闀r(shí)溶媒的改變或理化性質(zhì)的變化, 使小針劑的成分析出結(jié)晶性微粒。 粉針劑在配伍時(shí)若不能溶解亦會(huì)產(chǎn)生微粒。 以上這些原因均會(huì)使混合輸液中的微粒數(shù)劇增。

2.5 使用輸液器具不當(dāng)　

輸液器具的質(zhì)量對(duì)輸液微粒的影響較大。 輸液器具包括注射器、輸液器等。 目前各醫(yī)院大多使用一次性注射器, 一次性輸液器。由于一次性注射器, 輸液器在生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的各個(gè)環(huán)節(jié)存在不少問題。一次性輸液器有無終端濾器, 其終端濾器的質(zhì)量, 對(duì)輸液中微粒進(jìn)入血液有很大影響。肖佳慶等進(jìn)行了靜脈用藥器具與壓力對(duì)藥液微粒污染的實(shí)驗(yàn)研究, 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明提示,護(hù)士常規(guī)將輸液器與頭皮針管分離, 再把吸有藥液的注射器與頭皮針管銜接推藥或?qū)⑽兴幰旱淖⑸淦縻暯佑谳斠浩魃系娜ü苓M(jìn)行推注藥液, 而臨床上使用的頭皮針管和輸液三通管都沒有過濾裝置, 不能截留藥液中的微粒。因此靜脈推注藥液是在沒有過濾裝置的同時(shí),又加上外加壓力等因素的作用, 不可避免地將微粒注入體內(nèi)。

2.6 護(hù)理操作不當(dāng)　

不溶性微粒產(chǎn)生的途徑除了注射劑在生產(chǎn)過程中帶入和輸液中加入小針劑帶入以外, 護(hù)理操作過程中帶入更值得廣大護(hù)理人員關(guān)注。 由于操作不當(dāng)導(dǎo)致輸液中不溶微粒增加并對(duì)患者所造成的危害不可低估。常見的因護(hù)理操作不當(dāng)而引入不溶性微粒的因素有:抽藥法不當(dāng), 擦拭材料選擇不當(dāng), 溶藥時(shí)所用針頭不當(dāng)和加藥操作不當(dāng)^[8]。

3 靜脈輸液中不溶性微粒防止和消除的措施

3.1 藥物配制

①藥物放置。使用的藥物應(yīng)在有效期內(nèi)，嚴(yán)格按照說明書標(biāo)注放置。藥液宜現(xiàn)配現(xiàn)用，以防放置時(shí)間過久腐蝕器具，造成器具表面剝脫引起微粒污染。臨床配制粉劑藥物應(yīng)選擇適當(dāng)溶酶，并使之充分溶解，以免因藥物未溶而形成微粒。②藥物配伍。由于聯(lián)合用藥的增多，藥物間的相互作用可能產(chǎn)生顆粒狀物或沉淀物，對(duì)治療會(huì)造成一定的危險(xiǎn)。同時(shí)配伍藥物越多，產(chǎn)生微粒越多，多種藥物配伍不當(dāng)，造成微粒倍增。因此護(hù)理人員應(yīng)嚴(yán)格掌握臨床用藥的配伍禁忌，注意添加藥物的種類及順序。在更換輸液瓶時(shí)注意輸液器內(nèi)的藥物反應(yīng)。一旦發(fā)生反應(yīng)，立即關(guān)閉輸液調(diào)節(jié)器，更換新輸液器。

3.2 器具操作

選用合格的輸液裝置，同時(shí)注意管道沖洗，有人提出在輸液排氣時(shí)排出液體在50ml左右時(shí)液體中存在的微粒數(shù)較少。其次配藥操作時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行無菌技術(shù)，配藥空針不宜反復(fù)使用，使用次數(shù)越多，微粒產(chǎn)生的數(shù)量就越多，被污染的機(jī)會(huì)增加。因此應(yīng)做到一人一針，一藥一針，避免交叉使用引起配伍反應(yīng)形成微粒。操作中應(yīng)盡量減少對(duì)橡膠塞的穿刺次數(shù)，穿刺部位選擇膠塞中央薄處，同時(shí)使用合適針頭穿刺。有實(shí)驗(yàn)指出，采用側(cè)孔針注射器穿刺橡膠塞加藥，溶藥產(chǎn)生的不溶性微粒明顯少于斜面注射器。因此，在臨床配藥過程中應(yīng)盡量推廣側(cè)孔針注射器，以減少液體中的微粒污染。

3.3 輸液操作

①安瓿的備置。在保證開啟安瓿的情況下盡量減少劃痕的長(zhǎng)度和力度。安瓿在開啟前用75% 酒精消毒頸段后傾斜45°掰開，微粒污染最少。建議不使用無菌紗布包裹安瓿開啟，尤其是多次使用無菌紗布，易造成更多的微粒污染。②操作人員的要求。操作人員要嚴(yán)格執(zhí)行無菌技術(shù)原則，嚴(yán)格執(zhí)行“三查七對(duì)"制度，遵守操作規(guī)程，提高操作能力。③環(huán)境要求。因?yàn)榭諝庵杏泻芏鄩m埃粒子、懸浮物在輸液配藥時(shí)易進(jìn)入液體中，因此凈化治療室的空氣顯得很有必要。有條件者可采用超凈化工作臺(tái)進(jìn)行輸液前的配液準(zhǔn)備工作或藥物的添加，也可建立臨床靜脈輸液配藥中心，配以專人規(guī)范化操作、檢查、核對(duì)。

4 展望

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，不同大小的不溶性微粒對(duì)人體造成的危害和造成危害的機(jī)理不盡相同，但均對(duì)人體有潛在危害，目前，世界各主要藥典對(duì)10μm以下的不溶性微粒均沒有相應(yīng)的規(guī)定。國(guó)家藥典委員會(huì)已著手在輸液標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作中開展相應(yīng)的體系性研究，通過大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累，制定科學(xué)合理的限度標(biāo)準(zhǔn)和制定包括輸液在內(nèi)的藥品臨床使用標(biāo)準(zhǔn)，從而提高輸液產(chǎn)品質(zhì)量，減少對(duì)人體可能產(chǎn)生的危害。國(guó)家藥典委員會(huì)對(duì)不溶性微粒的危害給予了足夠的重視，指出不溶性微粒的控制應(yīng)該成為質(zhì)量控制的關(guān)鍵性指標(biāo)。要加強(qiáng)輸液產(chǎn)品全生命周期各個(gè)階段的管理，不斷完善和制定相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，嚴(yán)格防控來源于各個(gè)渠道的不溶性微粒，以提高臨床輸液的安全性，減少危害的發(fā)生。

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